Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin.

1. Rekombinowany  ludzki  czynnik  martwicy  nowotworu  (rTNF alfa) wstrzyknięty dożylnie królikom wywołuje gorączkę jednofazową o szybkim początku, nie do odróżnienia od gorączki wytwarzanej przez rIL-1. Na podstawie masy (1 mikrogram/kg) rTNF alfa i rIL-1 wytwarzają taką samą gorączkę i indukują porównywalne poziomy PGE2 w komórkach podwzgórza królika in vitro; podobnie jak IL-1, gorączka TNF jest blokowana przez leki hamujące cyklooksygenazę. W wyższych dawkach (10 mikrogramów/kg) rTNF alfa powoduje dwufazowe gorączki.
2. Pierwsza gorączka osiąga szczytowe podwyższenie 45-55 minut po wstrzyknięciu bolusa i prawdopodobnie reprezentuje bezpośrednie działanie na ośrodek termoregulacji. Podczas drugiego szczytu gorączki (3 godziny później), krążący endogenny pirogen może być obecny przy biernym transferze osocza do świeżych królików.
3. To prawdopodobnie reprezentuje indukcję IL-1 in vivo. In vitro rTNF alfa indukuje uwalnianie aktywności IL-1 z  ludzkich  komórek jednojądrzastych z maksymalną produkcją obserwowaną przy 50-100 ng/ml rTNF alfa. Ponadto rTNF alfa i rIFN-gamma mają synergistyczny wpływ na wytwarzanie IL-1.
4. Aktywność biologiczną rTNF alfa można odróżnić od IL-1 na trzy sposoby: jednofazowa pirogenna aktywność rIL-1 została zniszczona w 70 stopniach C, podczas gdy rTNF alfa pozostał aktywny; anty-IL-1 zneutralizowało IL-1, ale rozpoznało rTNF alfa lub naturalną kachektynę, ani nie zneutralizowało jej działania cytotoksycznego; iw przeciwieństwie do IL-1, rTNF alfa nie był aktywny w teście proliferacji limfocytów T stymulowanej mitogenami.
5. W kilku badaniach wykluczono możliwość, że endotoksyna była odpowiedzialna za gorączkę rTNF alfa i/lub indukcję IL-1: rTNF alfa powodował gorączkę u opornych na endotoksyny myszy C3H/HeJ; właściwość rTNF alfa indukująca IL-1 została zniszczona przez ogrzewanie (70 stopni C) lub trypsynizację i nie miała na nią wpływu polimyksyna B; nie wystąpiła tolerancja pirogenna na codzienne wstrzyknięcia rTNF alfa; poziomy endotoksyny, jak określono w lizacie amebocytów Limulus, były poniżej minimalnej dawki pirogennej królika; i te poziomy endotoksyny potwierdzono metodą chromatografii gazowej/analizy spektrometrii masowej na obecność kwasu beta-hydroksymirystynowego.

Although rTNF alpha is not active in T cell proliferation assays, it may mimic IL-1 in a T cell assay, since high concentrations of rTNF alpha induced IL-1 from epithelial or macrophagic cells in the thymocyte preparations. These studies show that TNF (cachectin) is another endogenous pyrogen which, like IL-1 and IFN-alpha, directly stimulate hypothalamic PGE2 synthesis. In addition, rTNF alpha is an endogenous inducer of IL-1.